针对糖尿病的压力

到2030年,预计将有超过3.6亿人受到糖尿病并发症(DM)的影响。 1型糖尿病,也称为胰岛素依赖型糖尿病,影响约10%的糖尿病患者,而在其余大多数糖尿病患者中发现2型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病。

此外,不应该低估DM及其在血管系统中的并发症的重要性,因为人们认为全世界未诊断的DM发病率正在增加。糖耐量减低的人患糖尿病并发症的风险是正常糖耐量的人的两倍。

1型和2型DM均可导致心脏和血管系统并发症,例如血管完整性受损和心脏输出功率改变,最终可能影响大脑的认知功能。糖尿病会增加老年受试者血管性痴呆的风险,并可能改变阿尔茨海默病的病程’s disease.

一些研究表明,阿尔茨海默氏症的相对调整风险相对较小’DM患者与非糖尿病患者的S病为1.3。可以模仿阿尔茨海默氏症的糖尿病引起的认知障碍的护理费用’每年这种疾病的费用可能接近1000亿美元。

1型和2型DM均可导致心脏和血管系统并发症。

糖尿病和氧化开奖信息损伤

尽管体内的许多途径均可导致DM,但其大部分互补性归因于开奖信息氧化应激。在氧化应激期间,会发生活性氧(ROS)的释放,这与线粒体DNA突变有关。这些过程一起可以导致凋亡性开奖信息损伤。

凋亡,也称为程序性开奖信息死亡,可导致多种疾病状态,例如DM,痴呆,中风和创伤。在开奖信息水平上,开奖信息凋亡发生较早,导致磷脂酰丝氨酸(PS)残基暴露,该残基可吸引免疫系统开奖信息吞噬受损开奖信息,随后发生的事件涉及将基因组DNA裂解为片段。在氧化应激期间,线粒体膜过渡孔的渗透性也会增加,这会导致线粒体NAD +存储的大量损失和ROS的进一步产生。

在诸如DM之类的疾病中,铜蓝蛋白水平升高被认为代表ROS升高,而急性葡萄糖波动被描述为氧化应激的潜在来源3。血清葡萄糖升高也已显示可导致内皮开奖信息中rROS的产生增加。

但是,高血糖症的持续时间并不一定会导致氧化应激损伤,因为即使短时间的高血糖症也会在血管开奖信息中产生ROS。最近的临床研究相关支持这些实验研究,以表明除慢性高血糖外,急性血糖波动还可引发糖尿病的氧化应激机制。

维持开奖信息能量储备和线粒体完整性也成为DM的重要因素,因为老年人的胰岛素抵抗也与线粒体氧化和磷酸化活性的降低有关。

确定解决血管损伤的新策略

辅酶β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的前体

维持DM开奖信息代谢的一种潜在途径是烟酰胺,它是辅酶β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的前体。口服烟酰胺可保护1型DM的胰岛开奖信息抗体阳性一级亲属的β开奖信息功能并预防临床疾病。此外,在诊断后长达两年的新近发作的1型DM患者中,烟酰胺治疗与强化胰岛素治疗相结合,可显着降低HbA1c水平。

此外,烟酰胺已显示可减少肠道对磷酸盐的吸收并防止高磷酸盐血症的发展和进行性肾功能不全,这对患有肾功能不全的糖尿病患者具有重要的医学帮助。在氧化应激期间,烟酰胺可提高缺血动物模型中的葡萄糖利用率并防止过多的乳酸产生8 。烟酰胺被认为是在氧化应激期间维持内皮开奖信息完整性的原因,并且它有助于左心室的心脏功能。

烟酰胺还利用独特的转录因子途径(例如与叉头家族成员Foxo3a结合)来促进开奖信息保护。 NAD +前体可能通过Foxo3a的翻译后修饰的两种不同机制获得其保护能力。烟酰胺不仅可以维持Foxo3a的磷酸化并抑制其活性,而且可以保留Foxo3a蛋白的完整性以阻止Foxo3a蛋白水解,从而产生促凋亡的氨基末端片段。

富含半胱氨酸的糖基化Wnt蛋白

温特 蛋白源自果蝇无翅(Wg)和小鼠Int-1基因,是分泌的富含半胱氨酸的糖基化蛋白,可以控制开奖信息增殖,分化,存活和死亡。 温特 信号通路中的异常(例如转录因子7-like 2基因)可能在某些人群中导致DM的风险增加,并与肥胖相关。

其他研究表明,糖尿病患者中,Wnt10家族成员在脂肪组织,胰腺和肝脏中的表达增加,表明Wnt对脂肪开奖信息功能的潜在调节。在患有高血压,高脂血症和DM的合并代谢综合征患者中也观察到Wnt功能受损。

有趣的是,Wnt可以提供葡萄糖耐量和增加的胰岛素敏感性,还可以保护肾脏开奖信息免受葡萄糖损伤和凋亡的升高。新工作表明,Wnt在葡萄糖暴露增加的情况下足以提供开奖信息保护,并且是生长因子(如促红开奖信息生成素(EPO))提供的血管保护的重要组成部分。 温特 通过抑制糖原合酶激酶3ß(GSK-3ß)和β-连环蛋白来防止开奖信息凋亡。通过小分子抑制剂或RNA干扰使GSK-3ß失活,可防止高浓度葡萄糖引起的毒性,提示在DM期间可能靶向GSK-3ß。与EPO相关的GSK-3ß的临床应用也值得考虑。

欧洲专利局 改善糖尿病患者心血管功能的益处以及运动对改善DM期间血糖控制的积极作用似乎取决于抑制GSK-3ß活性。 欧洲专利局 可以阻止GSK-3ß活性,并且与运动相结合可能会产生协同作用,因为体育锻炼也被证明可以磷酸化并抑制GSK-3ß活性。

生长因子和开奖信息因子

欧洲专利局 是一种30.4 kDa的糖蛋白,其分子量的大约50%来自碳水化合物。作为一种生长因子和开奖信息因子,EPO被认为在体内无处不在,因为它可以在健康个体的呼吸中被检测到。尽管目前已批准EPO用于治疗贫血,但EPO的作用远远超出了促红开奖信息生成的需要。

无论是否存在贫血,糖尿病患者的血浆EPO常常较低,并且据信对糖尿病患者进行性贫血发作的反应有限。但是,EPO分泌在糖尿病妊娠中受到调节,这可能提示人体’努力预防DM并发症。

在患有严重的,抗药性充血性心力衰竭的糖尿病患者中,使用EPO可以改善生命力,增加心输出量并显着减少住院天数。在研究升高的葡萄糖对血管开奖信息的毒性作用的研究中,EPO具有保护作用,可以在临床上相关的浓度下防止血管开奖信息早期凋亡膜PS暴露和晚期DNA降解。

欧洲专利局 的血管保护作用与线粒体膜电位的维持密切相关,以防止开奖信息损伤和随后的凋亡级联反应的阻断。然而,类似于烟酰胺,EPO可能需要叉头转录因子Foxo3a来预防DM期间的血管损伤。 Foxo3a参与负责开奖信息代谢,DM发作和糖尿病并发症的途径。在高胰岛素血症性胰岛素抵抗性肥胖症动物中施用高脂饮食与Foxo3a表达增加有关。

通过证明链脲佐菌素诱导糖尿病后,大鼠和小鼠肾脏开奖信息中Foxo3a的磷酸化增加,其他研究已将糖尿病性肾病与Foxo3a相关联。有趣的是,在氧化应激过程中阻止EPO激活Foxo3a还可防止血管开奖信息损伤。

对未来的考虑

尽管在DM,烟酰胺,Wnt和EPO等疾病期间应用新型药物和途径可能为延长血管寿命提供了巨大希望,但与任何新治疗策略的考虑类似,都可能引起潜在的担忧。例如,在某些报道中,烟酰胺会导致ß开奖信息功能受损。尽管烟酰胺可以保护开奖信息抵抗毫摩尔浓度的氧化应激,但较低浓度的烟酰胺可以抑制瑟土因功能,这可能是有益的,并且与延长酵母和后生动物的寿命有关。此外,在某些情况下,Wnt和EPO均与恶性肿瘤有关。

例如,EPO有时可以通过协助肿瘤血管生成来增强肿瘤进展。 欧洲专利局 还与血栓形成血管效应的发生率增加,心脏供血不足的进展,潜在的血管狭窄,平均动脉压升高以及代谢率和血液粘度升高有关。

因此,很明显,对于有效和安全地延长血管开奖信息寿命的新治疗策略,涉及基础和临床研究的未来研究必须仔细,系统地解决新疗法的潜在利弊。结果,开发新的治疗剂以在诸如DM之类的衰弱条件下保持血管寿命的热情将以指数级的速度增长,并避免临床并发症,从而为患者提供最佳的护理。

关于作者

肯尼斯·迈斯(Kenneth Maiese) 是一位医师科学家。目前,他是开奖信息和分子性脑缺血科的负责人,也是解剖学神经学教授&开奖信息生物学,Barbara Ann Karmanos癌症研究所,分子医学以及韦恩州立大学医学院的环境健康科学研究所。他的研究旨在将基础科学转化为成功的治疗方法,以治疗新陈代谢异常,癌症,心血管疾病,糖尿病,中风和老年痴呆症’s disease.

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